Hereditäres, nicht-polypöses Kolonkarzinom

Das hereditäre, nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) ist eine autosomal-dominant vererbte Form kolorektaler Karzinome und ist die häufigste Form familiären Darmkrebses. Ursächlich ist meist eine Mutation der DNA-Mismatch-Reparaturgene, die zu einer sog. Mikrosatelliteninstabilität führt. Mutationsträger haben ein deutlich erhöhtes Risiko im Laufe ihres Lebens an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken; das mittlere Erkrankungsalter liegt bei ca. 45 Jahren. Darüber hinaus können weitere HNPCC-assoziierte Karzinome auftreten (z.B. Endometrium-, Ovarial- oder Magenkarzinom). Liegt ein kolorektales Karzinom vor, werden die Amsterdam- und Bethesda-Kriterien abgefragt, bei deren Erfüllung ein HNPCC wahrscheinlich ist und an die sich eine molekulargenetische Abklärung anschließen sollte. Die Therapie des HNPCC unterscheidet sich nicht von der des sporadisch auftretenden kolorektalen Karzinoms. Zur Prävention wird Betroffenen mit nachgewiesener Mutation empfohlen, ab dem 25. Lebensjahr an einem Früherkennungsprogramm teilzunehmen.

• Mittleres Manifestationsalter kolorektaler Karzinome bei Mutationsträgern liegt bei ca. 45 Jahren
• 5% aller kolorektalen Karzinome (häufigste erbliche Darmkrebsform)
• 75% der Mutationsträger entwickeln ein kolorektales Karzinom
• Erhöhtes Risiko für HNPCC-assoziierte Karzinome in anderen Organen

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Die Bezeichnungen HNPCC- und Lynch-Syndrom werden in der Klinik häufig synonym benutzt, in der Fachliteratur wird jedoch die folgende Begriffstrennung bevorzugt:

• HNPCC-Syndrom: Zutreffen der anamnestischen Kriterien ohne notwendigen Nachweis einer Keimbahnmutation
• Lynch-Syndrom: HNPCC, bei dem eindeutig eine Keimbahnmutation der beschriebenen Gene nachgewiesen werden konnte ^[1]

• Hereditäre Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, Penetranz bis zu 80%
  • Mutation verschiedener DNA-Mismatch-Reparaturgene (=MMR-Gene, bspw. MSH2 > MLH1 > MSH6 > PMS2) führt zu Auftreten einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
  • Alternativ: Deletion im EPCAM-Gen kann mit Inaktivierung des benachbarten MSH2-Gens einhergehen

• Vermehrtes Auftreten von kolorektalen Karzinomen: Lokalisation vorwiegend im rechten Hemikolon
• Bei Vorliegen der Genmutation ebenfalls erhöhtes Risiko für das Auftreten von Karzinomen in anderen Organen
  • Endometriumkarzinom: Etwa 40–60% der betroffenen Frauen
  • Ovarialkarzinom: 10%
  • Magenkarzinom: 10%
  • Urothelkarzinom (Ureter/Nierenbecken): 2%
  • Dünndarmkarzinom (1–4%)
  • Gallengangskarzinom (1–4%)
• Muir-Torre-Syndrom
  • Veranlagung zu bestimmten Hauttumoren, meistens bei MSH2-Mutation
    • Talgdrüsenadenome
    • Keratoakanthome

Anamnestisch kann anhand der Amsterdam- und Bethesda-Kriterien die Diagnose des HNPCC-Syndroms gestellt werden. Sind die Kriterien erfüllt, schließt sich dann eine spezielle molekulargenetische Untersuchung an. Diese wird ggf. zusätzlich zu Diagnostik und Therapie des Kolonkarzinoms durchgeführt.

Anamnese

Abfrage der Amsterdam- und Bethesda-Kriterien bei Verdacht auf HNPCC-Syndrom.

• Amsterdam-II-Kriterien : Wenn alle Punkte der Amsterdam-Kriterien zutreffen, besteht ein hochgradiger Verdacht auf das Vorliegen eines HNPCC-Syndroms! Treffen trotz eines Verdachts nicht alle Amsterdam-Kriterien zu, werden die Bethesda-Kriterien herangezogen
  1. Wenigstens drei Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom oder HNPCC-assoziiertem Karzinom
  2. Erkrankte in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
  3. Einer der Erkrankten ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen
  4. Mindestens einer der Erkrankten muss jünger als 50 Jahre sein
  5. Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)

3-2-1-Regel bei Amsterdam-Kriterien: 3 erkrankte Familienmitglieder in 2 Generationen und 1 Betroffener < 50 Jahre!

• Überarbeitete Bethesda-Kriterien: Im Vergleich zu den Amsterdam-Kriterien weniger spezifisch, dafür höhere Sensitivität
  1. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
  2. Diagnose von syn- oder metachronen kolorektalen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren (unabhängig vom Alter bei Diagnosezeitpunkt)
  3. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 60. Lebensjahr mit Vorliegen typischer Histologie eines MSI-H-Tumors
  4. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms (unabhängig vom Alter) und mindestens ein Verwandter ersten Grades mit einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr
  5. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms (unabhängig vom Alter) und mindestens zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades mit einem HNPCC-assoziierten Tumor (unabhängig vom Alter) ^[1]

Molekulargenetische Diagnostik

Bei positiven Amsterdam- bzw. Bethesda-Kriterien sind folgende molekulargenetische Untersuchungen indiziert:

• Untersuchung des Tumorgewebes (Biopsie oder Resektat)
  • Immunhistochemische Anfärbung von DNA-Reparaturproteinen
    • Bei Mutation in einem der DNA-Reparaturgene (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) fehlen die entsprechenden Proteine und können deshalb nicht angefärbt werden
    • Bei Verlust von MLH1: Zusätzliche Untersuchung auf Mutation in BRAF-V600-Protoonkogen, das bei nicht-erblichen kolorektalen Karzinomen mutiert und mit einem Verlust von MLH1 einhergehen kann → Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation spricht gegen ein erblich bedingtes Kolonkarzinom
  • Ggf. Suche nach Mikrosatelliteninstabilität (MSI) mittels PCR (indirekter Hinweis auf defekte DNA-Reparaturgene)
• Wird im Tumorgewebe eine Mutation nachgewiesen, ist eine Prüfung auf eine Keimbahnmutation erforderlich
  • Mutationsanalyse der DNA-Reparaturgene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) mittels Sequenzierung aus Blutprobe des Patienten
  • Nachgewiesene Keimbahnmutationen können anschließend gezielt bei Angehörigen gesucht werden (siehe Prävention)

• Genetische Beratung: Volljährigen Risikopersonen wird eine genetische Beratung empfohlen
  • Prädiktive Gendiagnostik bei klinisch gesunden Risikopersonen sollte nur durchgeführt werden, wenn innerhalb der Familie bereits eine Mutation nachgewiesen wurde ^[1]
    • Kann die Mutation bei einer Risikoperson ausgeschlossen werden, ist kein erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung zu erwarten und somit keine HNPCC-spezifische Vorsorge notwendig
• Vorsorge: Vorsorgeuntersuchungen bei HNPCC-Patienten und Risikopersonen
  • Ab dem 25. Lebensjahr
    • Jährliche Koloskopie (ggf. fünf Jahre vor dem familiär jüngst aufgetretenen Karzinom), auch nach onkologischer Resektion weiter fortzuführen
    • Jährliche gynäkologische Untersuchung mit transvaginaler Sonografie
    • Jährliche Abdomensonografie
  • Ab dem 35. Lebensjahr
    • Jährliche Ösophagogastroduodenoskopie bei familiärem Auftreten von Magenkarzinomen
    • Jährliche Endometriumbiopsie
  • Ausnahmen
    • Verwandte ersten Grades von Patienten aus Familien, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen und gleichzeitig eine Mikrosatellitenstabilität (MSS) im Karzinom aufweisen:
      • Zusätzlich Früherkennungsdiagnostik für Endometriumkarzinom und Magenkarzinom alle 3–5 Jahre, sofern nur ein Karzinom aus der Familie untersucht und eine MSS nachgewiesen werden konnte
      • Ab dem 25. Lebensjahr Durchführung einer Koloskopie alle 3–5 Jahre, sofern bei mind. zwei unabhängigen Karzinomen in der Familie eine MSS nachgewiesen wurde
    • Verwandte ersten Grades von Patienten aus Familien, die die Bethesda-Kriterien, aber nicht die Amsterdam-Kriterien erfüllen: Durchführung einer Koloskopie mind. alle 3 Jahre

• C18.-: Bösartige Neubildung des Kolons
  • C18.0: Zäkum
    • Ileozäkalklappe [Bauhin]
  • C18.1: Appendix vermiformis
  • C18.2: Colon ascendens
  • C18.3: Flexura coli dextra [hepatica]
  • C18.4: Colon transversum
  • C18.5: Flexura coli sinistra [lienalis]
  • C18.6: Colon descendens
  • C18.7: Colon sigmoideum
    • Sigma (Flexur)
    • Exklusive: Rektosigmoid, Übergang (C19)
  • C18.8: Kolon, mehrere Teilbereiche überlappend
  • C18.9: Kolon, nicht näher bezeichnet
    • Dickdarm o.n.A.

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.